美国修美乐生物类似药赛道引擎轰鸣

本文翻译自科睿唯安旗下 BioWorld 新闻：

Engines revving for the US Humira biosimilar race

美国销量占比最大的生物类似药距离上市已进入几天的倒计时，修美乐（阿达木单抗）先前创纪录的销售形势正在迅速降温。然而，艾伯维公司重磅免疫学药物的市场潜力远未被完全挖掘。

目前，8 款阿达木单抗生物类似药在美国市场的发展旅程才刚刚开始。通过与艾伯维签订授权许可协议，这些仿制药最早可能在 7 月 1 日上市。除了发动引擎追赶修美乐之外，这些新晋选手还将力图超越安进公司的生物类似药 Amjevita。作为首个与艾伯维签署许可协议的公司，安进公司的 Amjevita 在美国市场上拥有 5 个月的先发优势。

阿达木单抗生物类似药还将在免疫学领域与较新的小分子药物和生物制剂展开竞争，其中包括艾伯维自家的 Rinvoq (upadacitinib)（瑞福（乌帕替尼）和 Skyrizi（risankizumab）。这两款药物的销售额已突破十亿美元的重磅里程碑。

凭借其历史性的销售额，（销售峰值为去年的 217 亿美元）及 9 种适应症的强大效力，在欧盟和美国，修美乐对生物类似药的吸引力让迄今为止的所有其他参比药物望尘莫及。不过，2018 年，阿达木单抗生物类似药进入欧盟并未对修美乐的销售造成显著影响，因为艾伯维能够通过在美国提高价格来抵消欧洲的定价压力。然而，由于这种策略已经无法继续实施，该药物在美国首次针对生物类似药进行的测试运行对收入造成了更大的损失。

自 1 月 31 日 Amjevita 上市以来，修美乐在美国的市场份额仅略有下降。但是，今年修美乐不得不与其他生物类似药共享市场，这进一步导致了定价压力，使修美乐第一季度的全球净收入下降了约 25%。艾伯维首席执行官 Rick Gonzalez 在公司本季度的财报电话会议上表示，修美乐生物类似药的市场侵蚀“符合预期”，这主要是受定价而非市场份额的影响。他向投资者保证，艾伯维正在“有效地管理市场侵蚀”，并对转型进程表示“相当满意”。他还预测，未来的市场侵蚀将会进一步加剧。

在生物类似药领域，安进公司的 Amjevita 在美国第一季度的销售额达到了 5,100 万美元，而在全球其他地区的销售额为 1.13 亿美元，全球总销售额达到了 1.64 亿美元，同比增长 52%。（这款生物类似药在欧盟的商品名为 Amgevita，已于 2018 年在欧洲上市。）

安进公司全球商业运营执行副总裁 Murdo Gordon 在公司第一季度财报电话会议上表示，由于 Amjevita 在美国第一季度的销售额大部分用于预定库存，他预测第二季度的销售收入可能会有所下降。

安进公司研发执行副总裁 David Reese 在电话会议中表示：“显然，我们目前仍处于上市初期。”他提醒投资者，公司已经明确指出，安进在美国对 Amjevita 的推广将会是一个逐步的过程。同时，他还指出，安进正在利用其在阿达木单抗生物类似药领域的先发优势向支付方和供应商进行市场推广。

尽管一些生物类似药的观察人士对这种缓慢的进展感到失望，但 Matrix Global Advisors (MGA) 的创始人兼首席执行官 Alex Brill 在接受 BioWorld 采访时表示，“阿达木单抗市场的现状实际上与预期相符。此外，安进公司的 Amjevita 在第一季度的销售额微乎其微，其中大部分都进入了库存，这也并不让人意外。与此同时，艾伯维报告显示，修美乐的销售额大幅下滑可能是由于净价格的削减。尽管我们今年在这一领域可能不会看到生物类似药的大规模采用，但竞争和由此引发的价格战仍将带来实质性的好处。”

英夫利昔单抗的经验

Biosimilars Forum 执行总监 Julianna Reed 对于 Amjevita 在美国的采用度较低而感到失望。她在接受 BioWorld 采访时担忧地表示，按照药物福利管理商 (PBM) 的惯例，今年在美国上市的修美乐生物类似药中，仅有少数能够真正供应给到患者。她补充说，如果真是如此，这可能会对未来生物类似药的开发造成阻碍。

Julianna Reed 将 PBM 的当前做法与英夫利昔单抗生物类似药被推迟使用多年的情况进行了对比。在 Amjevita 上市之前，强生公司 (J&J) 的 Remicade（英夫利昔单抗）是在美国免疫学领域中唯一面对实际生物类似药竞争的生物制品。

尽管辉瑞公司与 Celltrion Inc. 合作开发的英夫利西单抗生物类似药 Inflectra 的价格相对较低，多年来也一直在市场中苦苦挣扎，仅能获得微小的市场份额。辉瑞最终选择起诉，指控强生的 Remicade 的合同具有排他性以及其他反竞争行为, 违反了联邦反垄断法，破坏了《生物制品价格竞争和创新法案》的基本目标，该法案也是美国生物类似药的法律基础。

作为首个在美国免疫学领域上市的生物类似药，Inflectra 如今已上市近 7 年，但其在英夫利昔单抗市场的份额也仅占 30%。根据三星生物 (Samsung Bioepis Co. Ltd.) 发布的第一版《生物类似药市场报告》，Remicade 成功维持住了 50% 的市场份额，而强生几年前推出的价格更为亲民的非品牌英夫利西单抗正在逐步提升市场占有率。

在肿瘤学领域，生物类似药的表现更为出色。例如，根据三星的报告，对抗罗氏公司安维汀（贝伐珠单抗）的生物类似药的市场份额在四年内从零飙升至 84%。同期，罗氏公司赫赛汀（曲妥珠单抗）的生物类似药市场份额也从零增长至 82%。

三星生物（美国）副总裁兼市场准入负责人 Tom Newcomer 在接受 BioWorld 采访时表示，“我认为这是生物类似药使用经验的问题。”他解释说，考虑到抗癌药物生物类似药和支持性药物的数量，肿瘤领域的医疗提供者在这方面经验丰富，并且也习惯使用生物类似药。

包括免疫学在内的其他治疗领域的医疗提供者需要更多的时间来积累相应的经验。正如 Tom Newcomer 所说，英夫利昔单抗就是一个例证。这一方面的难点在于如何加速其他治疗领域使用生物类似药的经验积累。他指出，大规模推广阿达木单抗生物类似药可以实现这一目标，因为这将让更多的人了解到生物类似药的概念。尽管肿瘤生物类似药主要针对供应商提供的 B 部分药物，但修美乐是特药清单中具有代表性的一款药房获益药物，患者过去通常是在专科药房获得这一药物。

医学事务认证委员会 (ACMA) 首席执行官 Will Soliman 赞同 Tom Newcomer 的观点，即教育是解决问题的重要一环。他在接受 BioWorld 采访时表示，ACMA 认证项目中经常听到的一个问题就是医疗提供者对生物类似药的认知不足，因此不放心使用生物类似药。

Will Soliman 还表示，关于生物类似药和可互换药物也存在诸多混淆之处，例如处方指定的参考生物药会在药房被直接替换为其他互换药品。除胰岛素产品外，在 7 月 1 日打响的竞争中还包括修美乐的首个可互换产品——勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim GmbH) 的 Cyltezo。

保险覆盖问题

无论医疗服务提供者开具何种处方，对于患者是否选择使用修美乐、可互换药物或特定的生物类似药来说都将取决于其保险所覆盖的药品范围。鉴于今年有大量的阿达木单抗生物类似药进入市场，目前保险公司在用于确定药品覆盖范围的 PBM 医保目录方面已展开激烈竞争。去年年底，PBM 龙头服务商宣布，其医保目录仅会纳入两到三种阿达木单抗生物类似药。面对 Biosimilars Forum 的 Julianna Reed 的质疑：何不纳入所有药物，他表示“这会引发竞争。”

此外，医保目录纳入的生物类似药总体上会与修美乐定价相当。例如，Amjevita 于 1 月上市时，其在多数 PBM 服务商的医保目录中与修美乐价格持平。其中一家服务商 Optum Rx 表示其医保目录中的生物类似药有两个价位，一是比修美乐标价低 55%，另一个是比修美乐标价低 5%。过于激进的折扣策略可能会导致中间商几乎得不到回扣。

6 月 23 日，Optum Rx 宣布将在其医保目录中新增两种阿达木单抗生物类似药——Sandoz Inc. 生产的 Hyrimoz（一款提供两种价位的高浓度制剂）和勃林格殷格翰公司的 Cyltezo。

Optum Rx 对外沟通总监 Isaac Sorensen 在接受 BioWorld 采访时表示，“医保目录平价意味着 Optum Rx 的客户[保险公司]将在标准商业医保目录中对 3 种生物类似药享有与品牌修美乐同等的可及性......如果客户的福利设计能以药品的自付费用为基础（如高额免赔付计划或共同保险计划），那么会有助于患者低价购药”。他还补充道，扩大医保目录（包括可互换药、HCF 型药物和多种价位）将让供应商有更宽的选择偏好。

无论是否纳入医保目录，患者能否获取特定的生物类似药物都将取决于其保险计划的福利设计以及该计划覆盖的阿达木单抗产品。MGA 的 Alex Brill 表示，“即使 PBM 不采购价格更低的 Amjevita 也不足为奇。因为通过谈判交易，他们可能会获得更优惠的净价格，”他还补充道，“这对医疗保健系统是好事，也是竞争能有效地降低市场价格的原因。”

Julianna Reed 持有不同的观点。她认为，如果 PBM 不倾向于使用生物类似药，其就无法激励医疗提供者开具生物类似药的处方，即便这些药品价位更低且有助于减轻患者的自费负担。她还提醒说，如果生物类似药的采纳进程过于缓慢，可能会对生物类似药市场的持续性产生影响。

Reed 指出，PBM 和支付方可能限制生物类似药竞争的其他做法，包括根据药品价格设定行政费用，以及在保险覆盖生物类似药之前要求患者“逐步尝试”。此外，这种逐步推进的政策导致患者在获得生物类似药之前必须持续使用参比生物制剂。“这在医学上是不合道德的……我为什么要继续尝试同样的药物呢？”Reed 问道。

ACMA 的 Will Soliman 表示，他并未“抓到”逐步推进要求的重点，并补充说，没有任何研究证明这是必要的。

差异化

除了定价和 PBM 政策之外，辨识度也可能会减缓 Amjevita 的市场接纳速度，这一因素可能为后进入市场的竞争者带来优势。2016 年获得美国批准的 Amjevita 参考了修美乐的原始低浓度配方。自那时起，修美乐的 HCF 版本已成为首选治疗方案，因为它可以减少许多患者的注射频次。如今，HCF 版本占修美乐销售额的 85%。除了 Sandoz 的生物类似药，三星和 Organon 公司合作开发的 Hadlima 以及 Celltrion 公司的 Yuflyma 也有 HCF 版本，这有助于它们在竞争激烈的生物类似药市场中脱颖而出。

考虑到短时间内大量生物类似药涌入市场，因此药物在 PBM 和处方者中凸显差异化将是至关重要的。在安进的财报电话会议上，公司高层强调了该公司在优质生产上的卓越声誉及其在生物类似药领域的悠久历史。他们还提到，安进正在研发 Amjevita 的 HCF 和可互换版本。

Cyltezo 是勃林格殷格翰首度涉足生物类似药领域的一款产品，该公司重点强调该药物的可互换性。这种可互换性需要进行转换试验，且必须证明，相较于换药后参比产品的治疗，患者“在转换过程中不会增加安全风险或降低疗效，”勃林格殷格翰的执行总监兼生物类似药业务负责人 Stephen Pagnotta 在接受 BioWorld 采访时如是说。他还指出，转换研究提供了更多的数据，可帮助医疗提供者放心地使用该产品。

Stephen Pagnotta 进一步指出，Cyltezo 是唯一一款开展III期“类风湿关节炎、斑块状银屑病和克罗恩病比较性临床研究”的阿达木单抗生物类似药。在生物类似药的开发过程中，FDA 要求在至少一种参比药物的适应症中进行后续试验，但申请人通常可以将结果外推至其他适应症。同样，获取更多适应症的试验数据可能会让缺乏生物类似药或外推经验的医疗提供者感到安心。

修美乐生物类似药的另一个优势是其给药方式。勃林格殷格翰正在积极推广其 Cyltezo 的新型患者友好型自动注射器。Stephen Pagnotta 表示，“相较于预充式注射器，患者倾向于选择自动注射器的原因有很多，”包括使用便捷、安全性高、减轻焦虑感，以及注射的准确性和一致性。

由于其他阿达木单抗类似药也 具有经批准的自动注射器或注射笔以及预充式注射器， 因此，对这些器械的熟悉程度和器械的易用性可能会影响处方者和患者的选择。

尽管计划于 7 月 1 日推出阿达木单抗生物类似药的大部分公司不会在药物上市前透露定价策略，但至少有一家公司已经宣布将在价格上展开竞争。Coherus Biosciences Inc. 在 6 月 1 日宣布，其计划推出的生物类似药 Yusimry，每盒包含两支 40 mg/0.8 mL 的自动注射器，定价为 995 美元。Coherus 表示，这一价格相较于修美乐的标价有 85% 的折扣，也是至今在美国公布的阿达木单抗产品中最低的价格。

Coherus 首席执行官 Denny Lanfear 表示，“我们对 Yusimry 的定价直接回应了当前面临阿达木单抗高昂治疗费用的患者们的挑战和需求。”他进一步补充，公司的生产和供应链管理将使其“能够以低成本、稳定且可靠的方式提供安全有效的阿达木单抗生物类似药。”

为了推广生物类似药物的使用（特别是未参保和保额不足的患者），医药公司正在考虑尝试绕过 PBM 医保目录，Coherus 正在通过 Mark Cuban Cost Plus Drug Company 销售 Yusimry。作为一家公益性公司，Cost Plus Drugs 并未采用 PBM 的回扣和收费模式，这种模式在净价和标价之间造成了巨大的差距。相反，该公司称，他们以成本价加 15% 的标准加价提供药品。

在美国，阿达木单抗的申请人可能会通过广告来尝试将其生物类似药推向市场。去年，Vizient Inc. 的制药解决方案高级主管 Steven Lucio 在接受 BioWorld 采访时表示，与针对 B 部分药物的生物类似药不同，对于修美乐生物类似药来说，面向消费者的广告可能更直接地吸引患者。“这将是最宝贵的[生物类似药]经验，你实际上是在与患者进行交流，”他补充道。

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